大理寺的天機堂不僅搜集資料，還會對資料做出分析，其中全是能人異士，彼此并不知道彼此，他們以個人身份效忠天策府，卻能做到府令一出，人人出動。雖表面上看風(fēng)平浪靜，實則暗潮涌動。天策府后來銷聲匿跡，而現(xiàn)在的天機堂就是以前的天策府。
蔣昊晨讓閻立本(飾)回避下，而他通過機關(guān)打開一扇門，隨后帶著閻立本進入。閻立本聽聞大理寺深不可測，今日一見真是大開眼界。蔣昊晨表示這還只是天機堂的一小部分。蔣昊晨向申大人匯報王浩德(曹磊  飾)一案與紅塵六絕有關(guān)，有可能是洛紅塵(朱泳騰  飾)的后人所為。紅塵六絕是申大人最不想聽到的名字，他命丙丁把一些案號的卷宗拿過來。
朝堂有個叫天機堂的機構(gòu)，專門負責(zé)搜集資料。江湖上也有一個像天機堂一樣的地方，不過這個地方不效忠任何人，因為只要舍得花銀子，就能夠得到任何想得到的消息，而這個地方就叫城隍廟。狄仁杰(任嘉倫  飾)決定求上一簽，常振風(fēng)(盧映 飾)提醒狄仁杰要小心發(fā)問，因為香油錢很貴。
城隍爺說這些年來一直有人不斷地打聽洛紅塵后人的下落，只因六絕的背后隱藏著神秘的傳說。傳說誰能堪破隱藏在紅塵六絕中的秘密，便能霸絕天下。另一邊，閻立本也知道了這個霸絕天下的傳說，申大人指出知道紅塵六絕秘密的人只有洛紅塵的后人洛秋山(裘慕遠   飾)和洛秋燕(趙紫萱  飾)知道?？墒昵?，洛秋山神秘被殺，同時洛秋燕也下落不明。王浩德的妹妹王昭燕是收養(yǎng)的，根據(jù)年齡與收養(yǎng)的時間，申大人懷疑王昭燕便是洛紅塵的后人洛秋燕，而這是唯一能把王昭燕和王浩德之死還有捏死我的溫柔連接起來的線。
狄仁杰認為就算王昭燕真的是洛紅塵的后人，那王昭燕為何要殺王浩德，又為何要進普世殿。城隍爺解釋江湖中流傳的有關(guān)六絕的資料只有四絕，第一絕是毒藥捏死我的溫柔，第二絕是易容裝備，第三絕是一件天下最可怕的衣服，名叫解鈴還需系鈴人，而第四絕是洛紅塵親手所建的大慈大悲普世殿，也就是感業(yè)寺的普世殿。
十年前，洛秋燕與哥哥洛秋山在林子里玩捉迷藏，突然洛秋山拿著捏死我的溫柔的竹筒交給洛秋燕，并讓洛秋燕發(fā)誓一定要用性命保護這六絕之一。洛秋山還交代洛秋燕一定要為他報仇，而一會不管發(fā)生什么事，洛秋燕都不得出來。洛秋燕親眼目睹哥哥洛秋山被三位蒙面黑衣人所殺。
王昭燕被噩夢驚醒，看見了她的神秘情人，而王昭燕便是洛秋燕。王浩德對洛秋燕畢竟有養(yǎng)育之恩，現(xiàn)在王浩德落得如此下場，洛秋燕心里實在不好受。神秘情人指出王浩德是殺死洛秋山三人中的一人，王浩德收養(yǎng)洛秋燕只因她是洛紅塵的后人，王浩德所做的一切都是為了紅塵六絕。神秘情人讓洛秋燕盡快找到六絕，然后把這些不詳之物毀掉，讓所有為六絕而死的人安息。洛秋燕在普世殿的密室中找到了解鈴還需系鈴人，發(fā)誓一定要讓仇人穿上這件天下間最毒的衣服。
普世殿的案件越來越復(fù)雜，狄仁杰決定去藥王山莊找藥王姑姑。因為王昭燕下落不明，眼下王浩德所知道的便是破案的關(guān)鍵，而現(xiàn)在能救王浩德的只有藥王姑姑的玄絲神針。此案牽扯太廣，慕容清(闞清子 飾)不想藥王山莊跟此案有牽扯。狄仁杰提醒慕容清在她幫王昭燕假死逃婚之后，藥王山莊就跟此案脫不了干系?，F(xiàn)在唯一的辦法就是趕緊破解普世殿的謎團，這樣才能還慕容清和藥王山莊的清白。
狄仁杰與慕容清利用仿制的捏死我的溫柔的毒藥毒害城門守衛(wèi)后離開長安城，而王昭燕緊隨他們離開。王昭燕破壞了狄仁杰與慕容清乘坐的馬車，狄仁杰知道王昭燕此舉的目的是想先他們到達藥王山莊。狄仁杰又找到一匹馬，他與慕容清快馬加鞭地趕往藥王山莊。這剛到山莊門口，卻發(fā)現(xiàn)加派了守衛(wèi)。慕容山(李軍  飾)解釋是長安有事，姑姑讓派兵守衛(wèi)的，狄仁杰總覺得很奇怪。
狄仁杰與慕容清請藥王姑姑前去長安城救王浩德，結(jié)果藥王姑姑直接拒絕。有人匯報一個時辰之前鴿子全被偷走了，狄仁杰覺得這里邊有問題，于是提出去關(guān)鴿子的地方看看?？珊芸炷切澴佑直环呕貋砹?，而有些鴿子飛到藥王姑姑煉藥的洞里，隨后爆炸。王昭燕趁煙霧阻礙了藥王姑姑的視線，她擒住了藥王姑姑慕容云(白冰  飾)。